Che cosa è di nicotinamide adenindinucleotide (NAD+)?

NAD+ è un coenzima essenziale richiesto per vita e le funzioni cellulari. Gli enzimi sono catalizzatori che permettono le reazioni biochimiche. I coenzimi sono molecole “dell'assistente” di che gli enzimi hanno bisogno per funzionare.

Che cosa NAD+ fa?

NAD+ è la molecola più abbondante nel corpo oltre all'acqua e senza, un organismo morirebbe. NAD+ è usato da molte proteine in tutto il corpo, quali i sirtuins, che la riparazione ha danneggiato il DNA. È inoltre importante per i mitocondri, che sono le centrali elettriche della cellula e generano l'energia chimica che i nostri corpi usano.

NAD+ funziona come coenzima in mitocondri

NAD+ svolge un ruolo particolarmente attivo nei processi metabolici, quale glicolisi, il ciclo del TCA (AKA ciclo o ciclo dell'acido citrico di Krebs) e la catena di trasporto dell'elettrone, che si presenta in nostri mitocondri ed è come otteniamo l'energia cellulare.

Nel suo ruolo come legante, nelle legature di NAD+ agli enzimi e negli elettroni di trasferimenti fra le molecole. Gli elettroni sono la base atomica per energia cellulare e trasferendole da una molecola al seguente, NAD+ agisce attraverso un meccanismo cellulare simile a ricaricare una batteria. Una batteria è vuotata quando gli elettroni sono spesi per fornire l'energia. Quegli elettroni non possono ritornare al loro punto di partenza senza una spinta. In cellule, NAD+ serve da quel ripetitore. In questo modo, NAD+ può fare diminuire o aumentare l'attività enzimatica, l'espressione genica e la segnalazione delle cellule.

Aiuti di NAD+ controllare danno del DNA

Mentre gli organismi si sviluppano più vecchi, si accrescono danno del DNA dovuto i fattori ambientali quali radiazione, inquinamento ed il replicazione del dna impreciso. Secondo la teoria invecchiante corrente, l'accumulazione di danno del DNA è la causa principale di invecchiamento. Quasi tutte le cellule contengono “il macchinario molecolare” per riparare questo danno. Questo macchinario consuma NAD+ e le molecole di energia. Di conseguenza, l'eccessivo danno del DNA può vuotare le risorse cellulari importanti.

Una proteina importante della riparazione del DNA, PARP (poli polimerasi (del ADP-ribosio)), dipende da NAD+ per funzionare. Gli individui più anziani avvertono i livelli in diminuzione di NAD+. L'accumulazione di danno del DNA come conseguenza del processo invecchiante normale conduce a PARP aumentato, che causa la concentrazione in diminuzione di NAD+. Questo svuotamento è esacerbato da nuovo danno del DNA nei mitocondri.

PARP1 è “intermediario” della riparazione del DNA

Il disegno schematico di come PARP1 aiuta la riparazione ha danneggiato il DNA

Come NAD+ colpisce l'attività di Sirtuins (i geni di longevità)?

I sirtuins recentemente scoperti, anche conosciuti come «il guardiano dei geni,» svolgono un ruolo vitale nel mantenimento della salute cellulare. Sirtuins è una famiglia degli enzimi, partecipando alle risposte di sforzo ed alla riparazione cellulari di danno. Inoltre sono comprese nella secrezione dell'insulina e negli stati di salute in relazione con l'invecchiamento invecchianti e di processo, quali le malattie ed il diabete neurodegenerative. L'attivazione dei sirtuins richiede NAD+.

Come David Sinclair, un genetista di Harvard ed il ricercatore di NAD dice che perdiamo NAD+ mentre invecchiamo «ed il declino risultante nell'attività del sirtuin, siamo probabilmente un motivo principale i nostri corpi sviluppano le malattie quando siamo vecchi ma non quando siamo giovani.» Crede che aumentando i livelli di NAD+ naturalmente mentre invecchiare può rallentare o invertire determinati processi invecchianti.

Perché dovremmo preoccuparci per NAD+

Poiché la scoperta di NAD+ nel 1906, la molecola è stata sul radar degli scienziati per la sua abbondanza nel corpo ed il suo ruolo cruciale nelle vie molecolari che tengono il nostro funzionamento del corpo. Negli studi sugli animali, allevare i livelli di NAD+ nel corpo ha indicato i risultati di promessa nei campi della ricerca come il metabolics e la malattia relativa all'età ed anche ha indicato alcune proprietà antinvecchiamento. Malattie relative all'età quali diabete, le malattie cardiovascolari, il neurodegeneration e le diminuzioni generali nel sistema immunitario.

Può NMN contribuire a combattere COVID-19

Poichè COVID-19 ha spazzato le città con la malattia del tipo di polmonite, infettante milioni di persone universalmente, gli scienziati sono sulla caccia per una cura sicura ed efficace. Il gerontologo, scienziati che studiano la biologia di invecchiamento, crede che terapeutica che l'invecchiamento dell'obiettivo possa fornire un nuovo angolo per affrontare la pandemia.

Le statistiche hanno indicato che COVID-19 infetta sproporzionatamente gli adulti più anziani. Circa 13,4 per cento dei pazienti 80 o più vecchio muoiono da COVID-19, confrontato a 1,25 per cento e a 0,06 per cento di quelli nel loro 50s e 20s. Uno studio recente dall'università di Oxford che ha analizzato 17,4 milione adulti del Regno Unito ha mostrato che l'età è il fattore di rischio più sostanziale connesso con la morte COVID-19. Altri fattori di rischio comprendono essere il diabete maschio e incontrollato ed asma severa.

Dato la natura gerolavic – nociva al vecchio – del virus, alcuni gerontologi sostengono che trattare «invecchiare» può essere una soluzione a lungo termine per difendere gli adulti più anziani da COVID-19 e da altre malattie infettive future. Sebbene più studio debba essere fatto, uno studio recente ha elencato gli agenti d'amplificazione di NAD+ quali NMN e NR come uno dei trattamenti potenziali. Altri scienziati anche supposti che gli adulti più anziani potrebbero trarre giovamento dagli effetti di longevità di NAD+ ed impedire l'sovra-attivazione micidiale delle risposte immunitarie chiamate una tempesta di citochina, in cui il corpo attacca le sue cellule piuttosto che il virus.

La cellula esaurisce NAD+ durante la lotta contro il coronavirus, indebolente il nostro corpo, secondo uno studio recente che pari-non è stato esaminato. NAD+ è essenziale per difesa immune innata contro i virus. I ricercatori dello studio stanno provando a valutare se i ripetitori di NAD+ possono aiutare gli esseri umani a battere la pandemia.

Mentre gli scienziati sono in laboratorio il momento di corsa di trovare una cura per COVID-19, i medici sui fronti che esauriscono le opzioni si girano verso le tecniche innovarici. Come ultima località di soggiorno per curare i suoi pazienti, il dottore Robert Huizenga del centro medico del Sinai dei cedri ha amministrato un cocktail di NMN infuso con i ripetitori come zinco al paziente per calmare la tempesta di citochina mescolata su da COVID-19. Il cocktail di NMN ha portato giù i livelli della febbre e dell'infiammazione dei pazienti in 12 ore.

Durante la pandemia, NMN sta ricevendo sempre più l'attenzione per il suo ruolo nel mantenimento dell'equilibrio di sistema immunitario, che può essere un trattamento possibile per la tempesta coronavirus-causata di citochina. Con gli studi preliminari che mostrano alcuni risultati positivi, sebbene non una cura garantita, molti scienziati ed i medici credano l'effetto del ripetitore di NAD+ su COVID-19 vale la pena di studiare.

Invecchiamento

NAD+ è il combustibile che aiuta i sirtuins per sostenere l'integrità del genoma e per promuovere la riparazione del DNA. Come un'automobile non può guidare senza combustibile, l'attivazione dei sirtuins richiede NAD+. I risultati dagli studi sugli animali hanno indicato che sollevare il livello di NAD+ nel corpo attiva i sirtuins ed aumenta le durate della vita di lievito, dei vermi e dei topi. Sebbene gli studi sugli animali mostrino i risultati di promessa nelle proprietà antinvecchiamento, gli scienziati ancora stanno studiando come questi risultati possono tradurre agli esseri umani.

Disordini metabolici

NAD+ è una delle chiavi a mantenere le funzioni mitocondriali sane e l'uscita costante di energia. Invecchiare e la dieta ad alta percentuale di grassi riducono il livello di NAD+ nel corpo. Gli studi hanno indicato che prendere i ripetitori di NAD+ può alleviare l'obesità dieta-collegata ed età-collegata in topi e migliorare la loro capacità di esercizio, anche in topi invecchiati. Altri studi anche hanno invertito l'effetto del diabete in topi femminili, mostranti le nuove strategie per combattere i disordini metabolici, quale l'obesità.

Funzione del cuore

Che amplifica NAD+ i livelli protegge il cuore e migliora le funzioni cardiache. L'ipertensione può causare un cuore ingrandetto e le arterie bloccate che conducono ai colpi. In topi, i ripetitori di NAD+ hanno riempito i livelli di NAD+ nel cuore ed hanno evitato le lesioni al cuore causato da una mancanza di flusso sanguigno. Altri studi hanno indicato che i ripetitori di NAD+ possono proteggere i topi da ingrossamento del cuore anormale.

Neurodegeneration

In topi con Alzheimer, sollevare il livello di NAD+ può fare diminuire l'accumulazione della proteina che interrompe la comunicazione delle cellule nel cervello per aumentare la funzione conoscitiva. Che amplifica NAD+ i livelli inoltre protegge le cellule cerebrali dalla morte quando c'è flusso sanguigno insufficiente al cervello. Molti studi nei modelli animali presentano le nuove prospettive dell'aiuto dell'età del cervello sano, di difesa contro il neurodegeneration e del miglioramento della memoria.

Sistema immunitario

Mentre gli adulti ottengono più vecchi il sistema immunitario diminuisce, la gente ottiene più facilmente malata e per la gente riprendersi dalle malattie quale l'influenza stagionale, o persino COVID-19 diventa più duro. Gli studi recenti hanno suggerito che i livelli di NAD+ svolgessero un ruolo importante nella sopravvivenza di regolamento delle cellule e di infiammazione durante la risposta immunitaria ed invecchiare. Lo studio ha sottolineato il potenziale terapeutico di NAD+ per disfunzione immune.

Come il corpo fa di nicotinamide adenindinucleotide (NAD+)?

I nostri corpi producono naturalmente NAD+ dalle più piccole componenti, o i precursori. Pensi loro come le materie prime per NAD+. Ci sono cinque precursori principali che si presentano nel corpo: triptofano, nicotinammide (Nam), riboside della nicotinammide,) niacina o e Na (nicotinico (NR) e mononucleotide della nicotinammide (NMN). Di questi, NMN rappresenta una delle tappe finali della sintesi di NAD+.

Questi precursori possono interamente venire dalla dieta. Nam, il Na e NR sono tutte le forme di vitamina B3, una sostanza nutriente importante. Una volta nel corpo, le nostre cellule possono sintetizzare NAD+ da varie vie. Una via biochimica è equivalente ad una linea di produzione della fabbrica. Nel caso di NAD+, linee di produzione multiple tutto il cavo allo stesso prodotto.

Il primo di queste vie è chiamato la via de novo. De novo è un'espressione latina a cui uguaglia «da zero.» La via de novo comincia con il più in anticipo dei precursori di NAD+, triptofano e costruisce verso l'alto da là.

La seconda via è chiamata la via di salvataggio. La via di salvataggio è analoga del riciclaggio, in quanto che crea NAD+ dai prodotti di degradazione di NAD+. Tutte le proteine all'interno del corpo devono essere degradate regolarmente per fermarli dall'accumulazione ai gradi non sani. Come componente di questo ciclo di produzione e di degradazione, gli enzimi prendono alcuni dei risultati della degradazione di una proteina e lo mettono destra nuovamente dentro cui linea di produzione della stessa proteina.

Biosintesi di NAD+ da NMN

Come è NMN sintetizza nel corpo?

NMN è prodotto dalle vitamine di B nel corpo. L'enzima responsabile della fabbricazione del NMN nel corpo è chiamato fosforibosiltransferase della nicotinammide (NAMPT). NAMPT attacca la nicotinammide (una vitamina B3) allo zucchero un fosfato ha chiamato PRPP (5' - phosphoribosyl-1-pyrophosphate). NMN può anche essere fatto “dal riboside della nicotinammide” (NR) attraverso l'aggiunta di un gruppo del fosfato.

“NAMPT” è l'enzima dilimitazione nella produzione di NAD+. Ciò significa che i livelli più bassi di NAMPT causano la produzione in diminuzione di NMN, con conseguente livelli in diminuzione di NAD+. L'aggiunta delle molecole del precursore come NMN può anche accelerare la produzione di NAD+.

Metodi per aumentare i livelli di NAD+

Digiunando o riducendo l'assunzione di caloria, meglio conosciuta come restrizione di caloria, è stato indicato per aumentare i livelli di NAD+ e l'attività del sirtuin. In topi, l'attività aumentata del sirtuin e di NAD+ dalla restrizione di caloria è stata indicata per rallentare il processo invecchiante. Sebbene NAD+ sia presente in determinati alimenti, le concentrazioni sono troppo basse per colpire le concentrazioni intracellulari. La presa di supplementi determinati, quale NMN, è stata indicata per aumentare i livelli di NAD+.

Supplemento di NAD come NMN

Concentrazioni intracellulari di diminuzione di NAD+ da invecchiamento come le funzioni cellulari normali vuotano col passare del tempo i rifornimenti di NAD+. I livelli sani di NAD+ probabilmente sono ristabiliti dal completamento con i precursori di NAD+. Secondo la ricerca, i precursori quale il riboside della nicotinammide e di NMN (NR) sono osservati come supplementi di produzione di NAD+, aumentanti le concentrazioni di NAD+. David Sinclair, un ricercatore di NAD+ da Harvard, dice, «alimentare o amministrare NAD+ direttamente agli organismi non è un'opzione pratica. La molecola di NAD+ non può attraversare prontamente le membrane cellulari per entrare nelle cellule e quindi sarebbe non disponibile colpire positivamente il metabolismo. Invece, le molecole del precursore a NAD+ devono essere usate per aumentare i livelli bioavailable di NAD+.» Ciò significa che NAD+ non può essere usato come supplemento diretto, perché non è assorbito facilmente. I precursori di NAD+ più facilmente sono assorbiti che NAD+ e sono supplementi più efficaci.

Come sono i supplementi di NMN assorbono e distribuito in tutto il corpo?

NMN sembra essere assorbito nelle cellule attraverso un trasportatore molecolare incastonato nella superficie delle cellule. Essendo più piccola di NAD+, la molecola di NMN può essere assorbita più efficientemente nelle cellule. NAD+ non può fornire facilmente il corpo a causa della barriera presentata dalla membrana cellulare. La membrana ha uno spazio senz'acqua che impedisce gli ioni, le molecole polari e le grandi molecole entrare senza l'uso dei trasportatori. Era una volta ha pensato che NMN dovesse essere alterato prima di entrare nelle cellule ma la nuova prova suggerisce che potesse fornire le cellule direttamente via un trasportatore NMN-specifico nella membrana cellulare.

Ancora, iniezioni del risultato di NMN in NAD+ aumentato in molte regioni nel corpo compreso il pancreas, il tessuto grasso, il cuore, il muscolo scheletrico, i reni, i testicoli, gli occhi ed i vasi sanguigni. Somministrazione orale di NMN negli aumenti NAD+ dei topi nel fegato entro 15 minuti.

NMN è convertito rapidamente in NAD+

Effetti collaterali e sicurezza di NMN

NMN è considerato sicuro in animali ed i risultati sono promettendo abbastanza che i test clinici umani hanno cominciato. Questa molecola in gran parte è considerata come sicura e non tossica, anche alle alte concentrazioni in topi ed in uno studio umano. La somministrazione orale (di un anno) a lungo termine in topi non ha effetti tossici. Il primissimo test clinico in esseri umani è stato completato e la prova sostiene l'idea che non è tossica nelle singole dosi.

Sebbene uno studio degli uomini giapponesi pubblicati nel novembre 2019 noti che gli oggetti avevano aumentato i livelli di bilirubina nel loro sangue che segue l'amministrazione di NMN, questi livelli sono rimanere all'interno della gamma normale. Gli studi futuri dovrebbero mettere a fuoco sulla sicurezza e sull'efficacia a lungo termine di uso. NMN non è associato con alcuni altri effetti collaterali conosciuti.

La storia di NMN e di NAD+

Di nicotinamide adenindinucleotide, o il NAD in breve, è una delle molecole più importanti e più versatili nel corpo. Poiché è centrale a fornire alle cellule l'energia, non c'è quasi processo biologico che non richiede il NAD. Come conseguenza di questo, il NAD è il fuoco della ricerca biologica diffusa.

Nel 1906, Arthur Harden e William John Young hanno scoperto che «un fattore» in liquido estratto da lievito da birra ha migliorato la fermentazione dello zucchero nell'alcool. Quel «fattore,» ha chiamato allora «un coferment», è risultato essere NAD.

Indurisca, con Hans von Euler-Chelpin, ha continuato a sbucciare a parte i misteri di fermentazione. Hanno ricevuto il premio Nobel nel 1929 per sviluppare una comprensione dettagliata di questi processi, compreso la forma e le proprietà chimiche di che cosa presto sarebbe stato conosciuto come NAD.

La storia di NAD si è espanta negli anni 30, sotto la guida di Otto Warburg, un altro premio Nobel, che ha scoperto il ruolo centrale del NAD nella facilitazione delle molte reazioni biochimiche. Warburg ha scoperto che il NAD serve da una specie di relè biologico per gli elettroni.

Il trasferimento degli elettroni da una molecola in un altro, serve da base per l'energia stata necessaria per eseguire tutte le reazioni biochimiche.

Nel 1937, Conrad Elvehjem ed i colleghi all'università di Wisconsin, Madison, hanno scoperto che il completamento di NAD+ ha curato i cani della pellagra, o «lingua nera.» In esseri umani, la pellagra causa una miriade di sintomi, compreso diarrea, demenza e le ferite nella bocca. Proviene da una carenza della niacina ed ora regolarmente è trattata con nicotinammide, uno dei precursori a NMN.

La ricerca di Arthur Kornberg su NAD+ in tutto gli anni 40 e il 50' era strumentale nella conduzione lui scoprire i principi dietro la trascrizione del RNA e del replicazione del dna, due processi vitali per vita.

Nel 1958, Jack Preiss e Philip Handler hanno scoperto i tre punti biochimici, da cui l'acido nicotinico è convertito in NAD. Questa serie di punti, chiamata una via, è conosciuta oggi come la via dell'Preiss-operatore.

Nel 1963, Chambon, Weill e Mandel hanno riferito che il mononucleotide della nicotinammide (NMN) ha fornito l'energia stata necessaria per attivare un enzima nucleare importante. Questa scoperta ha aperto la strada per una serie di scoperte notevoli su un tipo di proteina ha chiamato un PARP. PARPs svolge i ruoli cruciali nella riparazione del danno del DNA, morte di regolamento delle cellule e di cui l'attività è associata con i cambiamenti nella durata della vita.

Nel 1976, Rechsteiner ed i suoi colleghi hanno trovato che la prova convincente NAD+ è sembrato probabilmente avere «certa altra funzione principale» in cellule di mammiferi, oltre il suo ruolo biochimico classico come molecola di trasferimento di energia.

Questa scoperta lo ha permesso affinchè Leonard Guarente ed i suoi colleghi scopra che le proteine hanno chiamato i sirtuins per usare il NAD per estendere la durata della vita differenziale tenendo alcuni geni «silenziosi.»

Da allora, l'interesse si è sviluppato nel NAD e nei suoi mediatori, NMN e NR, affinchè il loro potenziale migliori una serie di problemi di salute relativi all'età.

Il futuro del mononucleotide della nicotinammide

Con le proprietà terapeutiche di promessa che NMN ha mostrato negli studi sugli animali, i ricercatori stanno mirando a capire come questa molecola funziona nel corpo umano. Un test clinico recente nel Giappone ha dimostrato che la molecola è sicura e tollerata bene al dosaggio usato. Più studi e prove umane sono sul modo. È una molecola affascinante e versatile, da cui ancora abbiamo molto da imparare.